Expressão Génica: Processamento de proteínas

30 Março 2020, 10:30 • Federico Herrera Garcia

Nesta aula, um artigo sobre o papel das modificações pós-traducionais na maturação do CFTR na fibrose citítica (Sandra Pankow et al. Science Signaling 2019) foi apresentado pelos alunos em uma apresentação de 15 minutos. Resumo: O processo de várias etapas que regulam a maturação das proteínas da membrana no retículo endoplasmático (ER) e a via secretora é interrompido em muitos distúrbios de desdobramento de proteínas. Mutações no CFTR do canal iônico que prejudicam seu dobramento e subsequente localização na membrana plasmática causam fibrose cística (FC), uma doença hereditária e eventualmente letal que prejudica a função de múltiplos órgãos, principalmente os pulmões. Aqui, descobrimos que a maturação adequada do CFTR depende da interferência entre eventos de fosforilação e metilação no elemento de inserção regulatória (IR) da proteína. A manipulação dessas modificações pós-traducionais (PTMs) impediu a maturação do CFTR de tipo selvagem e, em vez disso, induziu sua degradação pelos sistemas de controle de qualidade de ER. A exclusão de Phe508 (DeltaF508), a mutação mais prevalente na FC e outras mutações na CFTR que prejudicam seu tráfego, como o N1303K, também levou a alterações quantitativas e qualitativas do PTM que impediram a maturação do CFTR dobrado. Análises posteriores revelaram que um padrão e função de PTM do tipo selvagem CFTR foram restaurados no DeltaF508 CFTR quando as células foram cultivadas a 28 ° C, mas apenas na presença da quinase CK2. Além disso, a capacidade de replicar esse padrão de PTM previu a eficácia dos tratamentos na restauração da atividade do DeltaF508 CFTR. Consequentemente, a avaliação das informações do paciente revelou que mutações pontuais de vários locais de modificação estão associadas à FC clínica. Essas descobertas identificam um código PTM quantitativo e qualitativo mínimo para a maturação do CFTR que distingue o CFTR dobrado corretamente do dobrado incorretamente. Após uma rodada de perguntas selecionadas por seus colegas, os alunos passaram a apresentar um distúrbio genético (Diabetes tipo 2) em uma apresentação de três slides, seguida por uma nova rodada de perguntas e considerações finais.