Sumários
Regulação Bioquímica do Envelhecimento
2 Junho 2026, 14:00 • Federico Herrera Garcia
Esta aula aborda os mecanismos biológicos do envelhecimento, os principais processos celulares que contribuem para a perda progressiva da função dos tecidos e a forma como estes mecanismos estão associados ao desenvolvimento de doenças relacionadas com a idade. São também discutidos os conceitos de gerociência, geromedicina e ferroptose, uma forma específica de morte celular regulada.
O que é o envelhecimento?
O envelhecimento corresponde ao conjunto de alterações prejudiciais que se acumulam progressivamente ao longo da vida e comprometem a função dos organismos.
É importante distinguir entre envelhecimento cronológico, que corresponde simplesmente ao tempo decorrido desde o nascimento, e envelhecimento biológico, que reflete a quantidade de dano molecular acumulado nas células e tecidos. Indivíduos com a mesma idade cronológica podem apresentar diferentes níveis de envelhecimento biológico, dependendo de fatores genéticos, ambientais e do estilo de vida.
Hallmarks of Aging (Características do envelhecimento)
O envelhecimento resulta da interação de múltiplos processos biológicos, organizados em três grandes grupos.
Danos primários
Os primeiros eventos incluem:
- Instabilidade genómica, caracterizada pela acumulação de mutações e alterações cromossómicas.
- Encurtamento dos telómeros, que limita a capacidade proliferativa das células e favorece a senescência.
- Diminuição da macroautofagia, reduzindo a capacidade de eliminar proteínas e organelos danificados.
- Alterações epigenéticas, que modificam a expressão génica sem alterar a sequência do DNA.
- Perda da proteostase, conduzindo à acumulação de proteínas mal dobradas e agregados proteicos.
Respostas antagonistas aos danos
Como resposta aos danos iniciais, surgem mecanismos compensatórios que, quando persistentes, acabam por contribuir para o envelhecimento:
- Alterações na deteção de nutrientes, envolvendo vias como mTOR, AMPK, insulina/IGF-1 e sirtuínas.
- Disfunção mitocondrial, com redução da produção de energia e aumento da produção de espécies reativas de oxigénio.
- Senescência celular, na qual células deixam de se dividir mas permanecem metabolicamente ativas, libertando moléculas inflamatórias conhecidas como SASP.
Alterações integrativas
Quando os mecanismos compensatórios deixam de ser suficientes, surgem alterações sistémicas:
- Remodelação da matriz extracelular e desenvolvimento de fibrose.
- Exaustão das células estaminais, diminuindo a capacidade de regeneração dos tecidos.
- Alterações da comunicação entre células.
- Inflamação crónica de baixo grau.
- Disbiose intestinal, afetando a comunicação entre a microbiota e o organismo.
Medição do envelhecimento biológico
O envelhecimento biológico pode ser estimado através de relógios moleculares, que procuram medir a idade funcional dos tecidos.
Os principais incluem:
- Relógios epigenéticos, baseados na metilação do DNA.
- Relógios transcriptómicos, baseados na expressão génica.
- Relógios teloméricos.
- Relógios proteómicos, metabolómicos e glicómicos.
Estas ferramentas permitem avaliar o estado biológico dos indivíduos com maior precisão do que a idade cronológica.
Porque envelhecemos?
Uma das hipóteses discutidas é que o envelhecimento resulta da acumulação progressiva de danos moleculares nas células diferenciadas.
Durante o desenvolvimento embrionário existe um período designado por "Ground Zero", correspondente à gastrulação, no qual os marcadores biológicos do envelhecimento atingem o seu valor mínimo. A partir desse momento inicia-se o processo de envelhecimento.
A reprogramação celular através de células estaminais pluripotentes induzidas (iPS) demonstra que parte destas alterações pode ser parcialmente revertida, sugerindo que alguns aspetos do envelhecimento são biologicamente modificáveis.
Envelhecimento e doença
A gerociência procura compreender como os mecanismos fundamentais do envelhecimento contribuem para o aparecimento das doenças relacionadas com a idade.
A geromedicina pretende desenvolver estratégias médicas direcionadas para retardar o envelhecimento biológico, prevenindo simultaneamente diversas doenças.
As geroterapêuticas consistem em intervenções farmacológicas ou biológicas dirigidas aos mecanismos celulares responsáveis pelo envelhecimento, em vez de tratarem apenas cada doença individualmente.
Ferroptose
A ferroptose é uma forma regulada de morte celular distinta da apoptose, caracterizada pela acumulação de peróxidos lipídicos dependente da presença de ferro.
Este processo resulta da incapacidade das células em controlar o stress oxidativo, levando à destruição das membranas celulares.
Metabolismo da glutationa
A glutationa (GSH) constitui um dos principais antioxidantes celulares.
A sua síntese depende da captação de cistina através do sistema xc⁻, da conversão em cisteína e da formação de glutationa através de duas reações enzimáticas.
A glutationa reduzida neutraliza espécies reativas de oxigénio e é posteriormente regenerada pela glutationa redutase utilizando NADPH.
A diminuição dos níveis de glutationa favorece a ocorrência de ferroptose.
Via de sinalização NRF2
A proteína NRF2 é um regulador central da resposta antioxidante.
Em condições normais é degradada pela proteína KEAP1.
Durante situações de stress oxidativo, alterações conformacionais na KEAP1 impedem essa degradação, permitindo que a NRF2 se acumule no núcleo, onde ativa genes envolvidos na síntese de glutationa e na defesa antioxidante.
Este mecanismo protege as células contra danos provocados por espécies reativas de oxigénio.
Metabolismo do ferro
O ferro desempenha um papel essencial na ferroptose.
A transferrina transporta ferro no sangue, enquanto o recetor da transferrina permite a sua entrada nas células.
O ferro pode ser armazenado na ferritina ou exportado através da ferroportina.
Quando existe excesso de ferro ferroso (Fe²⁺), este favorece a formação de radicais livres altamente reativos que iniciam a peroxidação lipídica.
Peroxidação lipídica
A peroxidação lipídica consiste numa reação em cadeia que oxida os ácidos gordos poli-insaturados das membranas celulares.
Este processo compromete a integridade estrutural e funcional das membranas, conduzindo eventualmente à morte celular por ferroptose.
Ferroptose e envelhecimento
O stress associado à ferroptose aumenta progressivamente com a idade e encontra-se envolvido em numerosas doenças relacionadas com o envelhecimento, incluindo doenças neurodegenerativas, cardiovasculares e outras patologias crónicas.
Por esse motivo, a inibição da ferroptose constitui atualmente um importante alvo terapêutico em investigação.
Desenvolvimento de novas terapêuticas
Diversos compostos capazes de modular o stress oxidativo e a ferroptose encontram-se atualmente em diferentes fases de desenvolvimento clínico.
O objetivo destas estratégias consiste em reduzir o dano celular associado ao envelhecimento e atrasar a progressão das doenças relacionadas com a idade.
Regulação Bioquímica da Memória Neuronal
1 Junho 2026, 12:00 • Federico Herrera Garcia
Esta aula pela especialista em neurofisiologia aborda o papel dos astrócitos na comunicação neuronal e na plasticidade sináptica, com especial enfoque nos recetores canabinóides CB1 (CB1R) e na sua interação com os recetores de adenosina (A1R e A2AR). São apresentados resultados experimentais que demonstram como estas vias regulam a plasticidade do córtex pré-frontal medial (mPFC), uma região essencial para funções cognitivas superiores.
Astrócitos e comunicação neuronal
Os astrócitos deixaram de ser considerados apenas células de suporte, sendo atualmente reconhecidos como participantes ativos dos circuitos neuronais. Regulam a função sináptica, o metabolismo energético, a barreira hematoencefálica, a comunicação entre células gliais e a atividade neuronal através da denominada sinapse tripartida, onde libertam e captam diversos neurotransmissores e neuromoduladores.
Heterogeneidade dos astrócitos
Os astrócitos apresentam elevada diversidade morfológica e molecular, variando entre diferentes regiões cerebrais e mesmo dentro da mesma região. Esta heterogeneidade sugere que desempenham funções especializadas consoante o circuito neuronal em que se inserem.
Recetores CB1 e adenosina
A ativação dos recetores CB1 nos astrócitos aumenta os níveis intracelulares de cálcio e promove a libertação de gliotransmissores, como ATP, glutamato, D-serina e GABA, modulando a transmissão sináptica.
Os recetores de adenosina A1R e A2AR encontram-se igualmente expressos nos astrócitos e interagem funcionalmente com os CB1R. Enquanto a ativação dos A1R potencia a sinalização mediada pelos CB1R, a ativação dos A2AR exerce um efeito inibitório sobre essa resposta.
Plasticidade sináptica
A plasticidade sináptica, particularmente a potenciação de longa duração (LTP), constitui um dos principais mecanismos celulares envolvidos na aprendizagem e memória.
A ativação coordenada dos recetores AMPA e NMDA permite a entrada de cálcio nos neurónios, desencadeando alterações duradouras na eficácia das sinapses.
Papel dos astrócitos na LTP
Os estudos apresentados demonstram que os astrócitos são essenciais para a modulação da LTP pelos recetores CB1.
Em animais com défice de sinalização de cálcio nos astrócitos (IP3R2-KO), a modulação da plasticidade pelos recetores canabinóides encontra-se alterada, demonstrando que a comunicação entre astrócitos e neurónios é indispensável para o funcionamento normal destas vias.
Os resultados indicam ainda que os A1R favorecem os efeitos dos CB1R na LTP, enquanto os A2AR tendem a atenuá-los.
Relevância fisiológica
O córtex pré-frontal medial desempenha um papel fundamental em funções como memória de trabalho, tomada de decisão, atenção, resposta ao stress e comportamento dirigido por objetivos.
A modulação da plasticidade sináptica pelos astrócitos poderá, por isso, contribuir para processos cognitivos normais e para alterações observadas em doenças neurológicas e psiquiátricas.
Conclusão
Os astrócitos desempenham um papel ativo na regulação da comunicação sináptica e da plasticidade cerebral. A interação entre os recetores CB1 e os recetores de adenosina permite modular a transmissão sináptica através de mecanismos dependentes do cálcio dos astrócitos, constituindo um potencial alvo terapêutico para perturbações cognitivas e doenças do sistema nervoso central.
TP11
27 Maio 2026, 12:30 • Francisco Rodrigues Pinto
Teoria da demanda na regulação da expressão génica