Sumários
Aula 18. Transdução de sinal I: Recetores acoplados à proteína G (GPCRs)
28 Abril 2026, 14:00 • Federico Herrera Garcia
Esta aula aborda os recetores acoplados à proteína G (GPCRs), a maior família de recetores de membrana dos eucariotas. São descritos os mecanismos de ativação das proteínas G heterotriméricas, as principais vias de sinalização desencadeadas pelos diferentes tipos de subunidades Gα, os mecanismos de dessensibilização dos recetores e a importância fisiológica destes sistemas em diversos tecidos.
Estrutura e ativação dos GPCRs
Os GPCRs possuem sete hélices transmembranares e ativam proteínas G heterotriméricas após a ligação do ligando. A alteração conformacional do recetor permite a troca de GDP por GTP na subunidade Gα, funcionando o recetor como um fator de troca de nucleótidos de guanina (GEF). Após a ativação, as subunidades Gα e Gβγ dissociam-se e regulam diferentes proteínas efetoras.
Diversidade das proteínas G
Existem várias famílias de proteínas G, cada uma associada a diferentes vias de sinalização:
- Gαs, que estimula a adenilato ciclase e aumenta a produção de cAMP.
- Gαi, que inibe a adenilato ciclase ou promove a degradação de cAMP.
- Gαq, que ativa a fosfolipase C (PLC), originando a produção de IP₃ e DAG.
- Outras famílias participam em vias especializadas de sinalização celular.
Via do cAMP e proteína cinase A
O AMP cíclico (cAMP) é um importante segundo mensageiro produzido pela adenilato ciclase. A sua concentração resulta do equilíbrio entre a sua síntese e degradação por fosfodiesterases.
O cAMP ativa a proteína cinase A (PKA), que fosforila numerosas proteínas envolvidas na regulação do metabolismo, da expressão génica e da função celular. A especificidade desta via é reforçada pelas proteínas AKAP, que organizam complexos de sinalização em compartimentos específicos da célula.
Via da fosfolipase C
Os GPCRs acoplados a Gαq ativam a fosfolipase C, que hidrolisa o fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP₂), produzindo dois segundos mensageiros:
- IP₃, que promove a libertação de Ca²⁺ do retículo endoplasmático.
- DAG, que, em conjunto com o cálcio, ativa a proteína cinase C (PKC).
Estas vias regulam numerosos processos celulares, incluindo secreção, contração, proliferação e expressão génica.
Regulação da atividade dos GPCRs
A intensidade e duração da sinalização são controladas por vários mecanismos:
- Hidrólise de GTP pela subunidade Gα.
- Degradação do cAMP pelas fosfodiesterases.
- Fosforilação dos recetores por PKA e por GPCR kinases (GRKs).
- Ligação de β-arrestinas, promovendo dessensibilização, desacoplamento das proteínas G, internalização e degradação dos recetores.
Estes mecanismos asseguram que a resposta celular permanece transitória e adequadamente regulada.
Funções fisiológicas
Os GPCRs desempenham funções fundamentais em numerosos sistemas fisiológicos, incluindo:
- Perceção do paladar.
- Visão.
- Neurotransmissão e regulação do humor.
- Sistema nervoso autónomo.
- Resposta imunitária e inflamação.
- Controlo do metabolismo, crescimento e proliferação celular.
A aula termina com uma introdução à via do cGMP, mediada pelas guanilato ciclases e pelos peptídeos natriuréticos, importante para a homeostasia cardiovascular.
Conclusão
Os GPCRs constituem uma das principais plataformas de transdução de sinal nas células eucarióticas. A diversidade das proteínas G, dos segundos mensageiros e dos mecanismos reguladores permite converter uma grande variedade de estímulos extracelulares em respostas celulares altamente específicas, fazendo destes recetores importantes alvos terapêuticos em numerosas patologias.
Aula 17. Modificações pós-traducionais (PTMs)
27 Abril 2026, 12:00 • Federico Herrera Garcia
Esta aula aborda as modificações pós-traducionais (PTMs), alterações covalentes que ocorrem nas proteínas após a sua síntese e que regulam a atividade, localização, estabilidade e interação com outras moléculas. Estas modificações constituem um dos principais mecanismos de regulação da sinalização celular e contribuem para a enorme diversidade funcional do proteoma.
Importância das modificações pós-traducionais
As PTMs são geralmente reversíveis e permitem modificar rapidamente a função das proteínas sem necessidade de sintetizar novas moléculas. Estão presentes na maioria das proteínas eucarióticas e desempenham um papel central na regulação de praticamente todos os processos celulares.
Fosforilação
A fosforilação é uma das modificações pós-traducionais mais frequentes.
As cinases adicionam grupos fosfato a resíduos de serina, treonina ou tirosina, enquanto as fosfatases removem esses grupos. Este mecanismo regula a atividade, localização e interação das proteínas, funcionando como um processo reversível de ativação ou inativação.
Glicosilação
A glicosilação consiste na adição enzimática de açúcares às proteínas, sendo distinta da glicação, que ocorre de forma não enzimática.
Esta modificação influencia o dobramento das proteínas, a estabilidade, o reconhecimento celular e a comunicação entre células, sendo extremamente diversa devido à variedade de açúcares e enzimas envolvidas.
Acetilação e metilação
A acetilação ocorre principalmente em resíduos de lisina e é catalisada por acetiltransferases, sendo revertida por desacetilases.
Esta modificação altera a carga elétrica das proteínas, regula a estabilidade, a atividade e a expressão génica, particularmente através da acetilação das histonas.
A metilação, por sua vez, é catalisada por metiltransferases e desempenha um papel importante na organização da cromatina e na regulação da expressão génica.
Ubiquitinação e SUMOilação
A ubiquitinação consiste na ligação de moléculas de ubiquitina a resíduos de lisina das proteínas-alvo através da ação sequencial das enzimas E1, E2 e E3.
Dependendo do tipo de cadeia de ubiquitina formada, esta modificação pode promover a degradação proteassomal ou regular processos como a sinalização celular, o transporte intracelular e a endocitose.
A SUMOilação utiliza uma proteína semelhante à ubiquitina (SUMO) e regula principalmente a localização, estabilidade e função de numerosas proteínas sem, na maioria dos casos, induzir a sua degradação.
Clivagem proteolítica
Algumas proteínas são ativadas por clivagem proteolítica irreversível.
São apresentados como exemplos a maturação da insulina e a ativação sequencial das caspases durante a apoptose, processos fundamentais para a regulação fisiológica e para a morte celular programada.
Degradação proteica
A degradação das proteínas pode ocorrer através dos lisossomas ou do sistema ubiquitina-proteassoma.
A seleção das proteínas a degradar depende frequentemente da presença de sinais específicos, como degrões N-terminais ou internos, que são reconhecidos por ligases E3 e direcionam as proteínas para o proteassoma. São discutidos exemplos envolvendo HIF-1α, Nrf2 e a via de sinalização do NF-κB.
Conclusão
As modificações pós-traducionais constituem um mecanismo essencial de regulação da função proteica, permitindo controlar de forma rápida e reversível a atividade, localização, estabilidade e interação das proteínas. A combinação destas modificações aumenta significativamente a complexidade da sinalização celular e representa um importante alvo para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas.