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Aniversario da FCUL - Aula não dada
29 Abril 2025, 14:00 • Federico Herrera Garcia
Aniversario da FCUL - Aula não dada
Bioquímica Fora do Estado Estacionário
28 Abril 2025, 12:00 • Federico Herrera Garcia
Hoje, explorámos o que acontece quando a bioquímica celular se afasta do estado estacionário, focando as diferentes escalas de tempo, mecanismos de retroação e os fenómenos dinâmicos na regulação biológica.
1. Escalas de tempo e turnover
Começámos por discutir o conceito de tempo de turnover: o tempo médio que uma molécula demora a ser sintetizada ou degradada, fundamental para entender quão rápido uma célula pode adaptar-se a mudanças externas.
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O tempo de meia-vida e o número de turnover ajudam a quantificar esta dinâmica.
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Mostrei como a resposta a alterações na síntese ou na degradação depende fortemente da velocidade de degradação — a degradação é o factor dominante a determinar a rapidez com que uma célula estabiliza um novo estado.
2. Resposta celular a alterações de síntese/degradação
Vimos “na lousa” como a célula responde a variações nos níveis de expressão génica (por exemplo, após uma indução ou inibição súbita da síntese ou degradação de uma proteína/mRNA).
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O estado estacionário depende tanto da síntese como da degradação.
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No entanto, o tempo necessário para lá chegar depende praticamente só da taxa de degradação.
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Mostrei exemplos experimentais do comportamento do mRNA/proteína após indução em células estiradas.
3. Tipos de regulação e circuitos genéticos
Distinguimos diferentes arquiteturas genéticas:
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Regulação simples – um gene regulado de modo direto.
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Auto-regulação positiva – onde a proteína regula a sua própria promoção, potencialmente conduzindo a amplificação ou instabilidade.
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Auto-regulação negativa – acelera o retorno ao estado basal e reduz o ruído, sendo útil para sistemas que precisam de adaptação rápida e estável.
4. Retroação negativa e oscilações amortecidas
Aprofundámos o papel da retroação negativa:
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Quando suficiente, pode dar origem a oscilações, mas geralmente serve para amortecer variações e aproximar rapidamente a célula do novo estado estacionário, além de reduzir a variabilidade entre células.
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Destacámos o exemplo clássico da regulação do p53 em resposta a danos no DNA. Mostrei gráficos reais de oscilações do p53 em células irradiadas e como essas oscilações são dependentes do padrão de feedback e da intensidade do estímulo.
5. Função biológica das oscilações e exemplos
Explicámos que oscilações podem ter papéis funcionais:
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No caso do p53, oscilações adequadas permitem uma melhor resposta adaptativa, possibilitando a reparação do DNA antes de decisões demasiado drásticas como a senescência ou a apoptose.
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Vimos também oscilações em fatores como Hes1 e NF-kB, importantes na diferenciação celular e resposta imune.
6. Retroação positiva, bifurcação fenotípica e bistabilidade
Mostrei como a retroação positiva pode criar instabilidade e fenómenos de bifurcação fenotípica:
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Discutimos exemplos de decisões do destino celular durante o desenvolvimento e do fenómeno de latência do HIV. Estes sistemas podem exibir bistabilidade, ou seja, a célula pode permanecer num de dois estados estáveis (ligado/desligado), dependendo de pequenos sinais ou ruídos ambientais.
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Demonstrámos, com exemplos de circuitos genéticos artificiais, como a ausência de controlo negativo pode gerar transições estocásticas entre estados.
7. Aplicação à biomedicina — latência do HIV
Vimos de perto o caso paradigmático do HIV:
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O vírus pode manter-se em latência em células CD4+ devido a níveis baixos e instáveis do ativador Tat, resultado de feedback positivo.
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Pequenas flutuações nas proteínas reguladoras podem fazer o vírus alternar entre os estados latente e ativo, dificultando a erradicação da infeção.